Negli studi seguenti, l'Acido Gamma Linoleico, l'Acido Alpha Linoleico e l'Acido Linoleico hanno dimostrato di essere i più potenti inibitori delle forme Tipo1 e Tipo2 della 5-Alpha Reduttasi e di avere un'estrema efficacia nella riduzione dei livelli del diidrotestosterone (DHT), qualora applicato localmente. Ancora più rilevante è la totale assenza di effetti collaterali sistemici.

Lo studio suggerisce inoltre che questi acidi grassi possono essere utili nel trattamento di disordini collegati con il diidrotestosterone quali la calvizie maschile, l'acne e l'eccessiva presenza di pelo sul corpo femminile (irsutismo).

Soppressione della crescita degli organi nel fianco dei criceti tramite applicazione di Acido Gamma Linolenico e altri acidi grassi inibitori della 5-Alfa Reduttasi

Azione androgena: meccanismo molecolare e applicazione medica.

Inibizione dello steroide 5-Alfa Reduttasi tramite specifici grassi acidi insaturi alifatici.

Questo articolo, pubblicato nel British Journal of Dermatology, dimostra che quando vengono combinati a concentrazioni molto basse l'Acido Azelaico, la Vitamina B6 e il Solfato di Zinco si ha un'inibizione della 5-Alfa-Reduttasi pari al 90%.

Inibizione dell'attivita' della 5-Alfa-Reduttasi nella pelle umana grazie allo Zinco e all' Acido Azelaico.

Negli studi seguenti, l'estratto di Saw Palmetto ha dimostrato di inibire le forme Tipo1 e Tipo2 della 5-Alfa-Reduttasi (Finasteride e Propecia® inibiscono solamente il Tipo2), di essere più potente del Finasteride e di essere in grado di ridurre il legame del testosterone e del DHT ai loro recettori nei vari tipi di tessuto. E' importante sapere che negli studi seguenti si fa riferimento all'estratto di Saw Palmetto come Permixon o estratto lipido-sterolico di Serenoa Repens (LSESr).

Isoforme dello steroide 5-Alfa Reduttasi nella prostata umana - uno studio comparato di inibitori selettivi.

Metabolismo del Testosterone in colture controllate di cellule epiteliali di prostata umana e fibroblasti.

Effetto del Permixon sui recettori androgeni.

Negli studi seguenti gli Oligomeri Procianidolici hanno dimostrato di attivare la crescita del follicolo.

Il primo esperimento clinico di applicazione locale della procianidine B-2 per sperimentare il suo potenziale come promotore della crescita del capello.

Gli Oligomeri Procianidolici promuovono in maniera intensiva e selettiva la proliferazione delle cellule epiteliali del pelo di topo in vitro e attivano la crescita del follicolo in vivo.

Le Proantocianidine dai semi di uva promuovono la proliferazione delle cellule del follicolo del pelo di topo in vitro e contribuiscono al ciclo del capello in vivo.

Soppressione della crescita degli organi nel fianco dei criceti tramite applicazione di Acido Gamma Linolenico e altri acidi grassi inibitori della 5-Alfa Reduttasi

Liang T; Liao S

Journal of Investigational Dermatology: 1997 Aug; 109 (2): 152-7

Alcuni acidi grassi insaturi alifatici - come l'Acido Gamma Linolenico - inibiscono l'attività della 5-alfa-Reduttasi sia in vitro che in vivo. La crescita degli organi nel fianco dei criceti, misurata come aumento dell'area della macchia pigmentata, è estremamente sensibile alla stimolazione da androgeni. Il trattamento topico con testosterone di una delle due ghiandole causa nella stessa un aumento della dimensione e una pigmentazione più scura, cosa che non accade nella ghiandola corrispondente non trattata. L'applicazione topica di Acido Gamma Linolenico sull'organo trattato con testosterone ha permesso di sopprimere gli effetti di quest'ultimo. Gli altri acidi grassi che non sono inibitori della 5-alfa-Reduttasi si sono rivelati poco attivi. Anche il trattamento topico degli organi con 5-alfa-diidrotestosterone ne ha stimolato la crescita. Questo tipo di reazione, tuttavia, non è stata interessata in misura rilevante dall'Acido Gamma Linolenico, portando a concludere che la crescita sia dipendente dal 5-alfa-diidrotestosterone e che l'Acido Gamma Linolenico agisca come inibitore della 5-alfa-Reduttasi. In criceti maschi non operati, la crescita dipendente dagli androgeni endogeni delle ghiandole costovertebrali veniva anch'essa soppressa dal trattamento con Acido Gamma Linolenico. L'effetto dell'Acido Gamma Linolenico è stato localizzato nel sito di applicazione e non condizionava la crescita androgeno-dipendente di altri organi nei criceti quali testicoli, epididime, vescica seminale e prostata. L'Acido Gamma Linolenico, dotato di bassa tossicità e di assenza di effetti sistemici, potrebbe rivelarsi utile nel trattamento di affezioni androgeno-dipendenti della pelle.

Azione androgena: meccanismo molecolare e applicazione medica.

Liao S

Journal of Formos Medical Association: 1994 Sep; 93 (9): 741-51

In diversi organi quali la prostata e la pelle, l'azione androgena dipende dalla conversione del testosterone a 5-alfa-diidrotestosterone da parte della 5-alfa-reduttasi. Il 5-alfa-diidrotestosterone si lega in seguito ad un recettore androgeno per regolare l'espressione del gene. Le sostanze in grado di inibire la 5-alfa-reduttasi sono utili per il trattamento selettivo del cancro alla prostata, dell'iperplasia benigna della prostata, dell'acne, della calvizie e dell'irsutismo femminile senza condizionare la spermatogenesi, il comportamento sessuale e la crescita muscolare - processi che non richiedono la conversione del testosterone in 5-alfa-diidrotestosterone. Alcuni acidi grassi insaturi, come l'Acido Gamma Linolenico, sono potenti inibitori della 5-alfa-reduttasi e suggeriscono quindi l'esistenza di un legame tra gli acidi grassi insaturi e l'azione androgena. Le mutazioni nei geni dei recettori androgeni sono responsabili di molti casi di insensibilità androgena. In alcune cellule di cancro della prostata alcuni antiandrogeni potrebbero comportarsi come androgeni e stimolare la proliferazione delle cellule maligne perché i suddetti antiandrogeni possono legarsi a dei recettori mutati e trans-attivare i geni bersaglio. Il cancro alla prostata solitamente è androgeno-dipendente in principio, ma può perdere dipendenza e reattività. Le cellule tumorali che resistono alla terapia endocrina in definitiva proliferano. Cellule androgeno-indipendenti o androgeno-repressive possono nascere da cellule di cancro della prostata androgeno-sensibili per mezzo di mutazioni nell'espressione di geni specifici che si verificano nel tempo in un clone isolato. Questo cambiamento nella reattività androgena è accompagnato da un mutamento nell'espressione del recettore androgeno, dell'attività di trascrizione e dell'espressione di alcuni oncogeni.

Inibizione dello steroide 5-Alfa Reduttasi tramite specifici grassi acidi insaturi alifatici.

Liang T; Liao S

Journal of Biochemistry, 1992 Jul 15, 285 ( Pt 2):, 557-62

L'attività microsomica della 5-alfa-reduttasi nell'uomo o nei roditori, misurata tramite conversione enzimatica del testosterone in 5-alfa-diidrotestosterone o tramite il legame di un inibitore concorrente - [3H]17 beta-NN-diethulcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5 alpha-androstan-3-one ([3H]4-MA) - alla reduttasi, viene inibita da basse concentrazioni (meno di 10 microM) di alcuni acidi grassi polinsaturi. I potenziali di inibizione degli acidi grassi insaturi in ordine decrescente sono: acido gamma linolenico > acido cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic = acido cis-6,9,12,15-octatetraenoic = acido arachidonico = acido alfa linolenico > acido linoleico > acido palmitoleico > acido oleico > acido miristoleico. Altri acidi grassi insaturi quali l'acido undecilenico, l'acido erucico e acido nervonico sono inefficaci. Gli esteri di metile e gli analoghi alcolici di questi composti, i gliceroli, i fosfolipidi, gli acidi grassi saturi, i retinoidi e i caroteni non sono attivi neppure a 0.2 nM. I risultati dell'analisi del legame e dell'analisi enzimatica sono in buona correlazione tranne che per l'acido elaidico e l'acido linolelaidico, rispettivamente gli isomeri dell'acido oleico e dell'acido linoleico, che si sono rivelati molto meno attivi dei loro cis isomeri nell'analisi del legame e di uguale potenza nell'analisi enzimatica. L'acido gamma linolenico non ha avuto alcuno effetto sull'attività degli enzimi microsomici del fegato di altri due topi: NADH:menadione reduttasi and glucuronosil transferasi. L'Acido Gamma Linolenico, il più potente inibitore finora analizzato, ha ridotto il Vmax e ha aumentato i valori dei substrati, di NADPH e di testosterone, favorendo la dissociazione della forma [3H]4-MA dalla reduttasi microsomica. L'Acido Gamma Linolenico - ma non gli acidi grassi corrispondenti (acido stearico) - ha inibito l'attività della 5-alfa-reduttasi senza intaccare quella della 17-beta-deidrogenasi in cellule umane di cancro alla prostata in coltura. Questi risultati suggeriscono che gli acidi grassi insaturi potrebbero svolgere un ruolo importante nella regolazione dell'azione androgena nelle cellule bersaglio.

Inibizione dell'attivita' della 5-Alfa-Reduttasi nella pelle umana grazie allo Zinco e all' Acido Azelaico.

Stamatiadis, D; Bulteau-Portois, MC; Mowszowicz, I.

British Journal of Dermatology, 1988 Nov, 119(5):627-32.

Gli effetti del solfato di zinco e dell'Acido Azelaico sull'attività della 5-alfa-reduttasi nella pelle umana sono stati osservati utilizzando un campione in vitro con 1,2[3H]-testosterone come substrato. Lo zinco, aggiunto a concentrazioni di 3 o 9 mmol/l, si è rivelato un potente inibitore dell'attività della 5-alfa-reduttasi. Ad alte concentrazioni lo zinco potrebbe inibire completamente l'attività dell'enzima. Anche l'Acido Azelaico si è rivelato un potente inibitore della 5-alfa-reduttasi; gli effetti erano già visibili a basse concentrazioni (0.2 mmol/l) e l'inibizione era totale a 3 mmol/l. E' stato osservato un ulteriore fenomeno: la vitamina B6 potenzia la capacità inibitoria dello zinco, ma non riesce a fare lo stesso con l'Acido Azelaico. Se ne deduce che sono all'opera due differenti meccanismi. Quando le tre sostanze sono state aggiunte tutte insieme a concentrazioni molto basse e alle quali le sostanze prese singolarmente si erano rivelate inattive, si e' ottenuto il 90% di inibizione della 5-alfa-reduttasi. Se questo fenomeno viene confermato in vivo, il solfato di zinco combinato con l'Acido Azelaico potrebbe rivelarsi un agente molto efficace nel trattamento delle patologie della pelle umana dipendenti da fattori androgeni.

Iehlé C; Délos S; Guirou O; Tate R; Raynaud JP; Martin PM

J Steroid Biochem Mol Biol, 54: 5-6, 1995 Sep, 273-9

Lo studio descrive l'espressione indipendente delle isoforme Tipo1 e Tipo2 della 5-alfa-reduttasi umana nel sistema di espressione di una cellula di insetto controllato da baculovirus e la selettività dell'inibizione. Le proprietà catalitiche e i parametri kinetici degli isozimi ricombinanti si sono rivelati coerenti con le pubblicazioni in materia. La forma Tipo1 ha mostrato un optmimum di pH neutro (tra 6 e 8) e la forma Tipo2 un optimum di pH acido (5-6). L'isoforma Tipo2 ha rivelato un'affinità con il testosterone maggiore rispetto al Tipo1 (Km = 0.5 e 2.9 microM, rispettivamente). La finasteride e la turosteride hanno agito come inibitori selettivi della forma Tipo2 (Ki (tipo2) = 7.3 e 21.7 nM in comparazione aKi (tipo1) = 108 e 330 nM, rispettivamente). Il 4-MA e l'estratto lipido-sterolico di Serenoa repens (LSESr) hanno inibito fortemente entrambi gli isozimi (Ki (tipo1) = 8.4 nM e 7.2 microgrammi/ml, rispettivamente; Ki (tipo2) = 7.4 nM e 4.9 microgrammi/ml, rispettivamente). I tre azasteroidi hanno agito come inibitori concorrenti nei confronti del substrato, mentre il LSESr ha posto in essere un'inibizione non competitiva dell'isozima Tipo1 e un'inibizione poco competitiva del Tipo2. Queste osservazioni suggeriscono che la componente lipidica del LSESr potrebbe essere responsabile del suo effetto inibitorio tramite la modulazione dell'ambiente di membrana della 5-alfa-reduttasi. Parte dell'attività parzialmente purificata del ricombinante 5-alfa-reduttasi Tipo1 si e' comunque preservata grazie alla presenza di lipidi, suggerendo quindi che i lipidi stessi possono esercitare effetti stimolanti o inibitori sulla 5-alfa-reduttasi nell'uomo.

Délos S; Carsol JL; Ghazarossian E; Raynaud JP; Martin PM

J Steroid Biochem Mol Biol, 55: 3-4, 1995 Dec, 375-83

Si è comparato il metabolismo del testosterone (T) in colture di cellule epiteliali e fibroblasti separati da ipertrofia benigna della prostata (BPH) con tessuti di prostata affetta da cancro. In tutte le colture, l'androstenedione (delta 4) formatosi dall'ossidazione di T ad opera del 17 beta-idroxysteroide diidrogenasi (17 beta-HSD) ha rappresentato l'80% dei metaboliti raccolti. Le quantità di 5-alfa-diidrotestosterone (DHT) - formato dalla riduzione di T ad opera della 5 alfa-reduttasi (5 alfa-R) - si sono rivelate irrisorie: 5 e 2% (BPH) e 8 e 15% (adenocarcinoma) per le cellule epiteliali e i fibroblasti rispettivamente. L'analisi dell'RNA delle cellule epiteliali (BPH o adenocarcinoma) ha attribuito l'attività di riduzione all'isozima Tipo1 della 5 alfa-reduttasi e l'attività di ossidazione al Tipo2 17 beta-HSD. Nei fibroblasti del cancro si è rinvenuta solo una piccola quantità di mRNA Tipo2 di 17 beta-HSD. Gli inibitori della 5-alfa-reduttasi, 4-MA (17 beta-(N,N-dietile)carbamoil-4-metil-4-aza-5 alfa-androstan-3-one) e il finasteride, hanno inibito la formazione di DHT con una prevalenza dell'azione del 4-MA sulle cellule epiteliali (BPH o adenocarcinoma). Nessuno degli inibitori ha agito sulla formazione del delta 4. Parallelamente, l'estratto lipido-sterolico di Serenoa repens (LSESr, Permixon, Saw Palmetto) ha inibito la formazione di tutti i metaboliti T studiati [IC50 S = 40 e 200 microgrammi/ml (BPH) e 90 e 70 microgrammi/ml (adenocarcinoma) nelle cellule epiteliali e nei fibroblasti rispettivamente.] Questi risultati hanno importanti implicazioni terapeutiche al momento della selezione delle opzioni appropriate per il trattamento del BPH.

el-Sheikh MM; Dakkak MR; Saddique A

Acta Obstet Gynecol Scand, 67: 5, 1988, 397-9

Il Permixon, l'estratto liposterolico della pianta Serenoa Repens, è stato recentemente adottato come farmaco per la cura dell'iperplasia benigna della prostata. Si è testato il suo effetto sui legami del testosterone e del diidrotestosterone in undici campioni di tessuto differenti. La sostanza ha ridotto la presenza di entrambi gli ormoni rispettivamente del 40.9% e del 41.9% in tutti i campioni di tessuto. Dal momento che l'irsutismo ed il virilismo sono tra i problemi causati da un'eccessiva stimolazione androgena o da una risposta endorganica esagerata, si suggerisce che il Permixon potrebbe essere un trattamento efficace in tali condizioni e si raccomanda di approfondire la ricerca circa le possibile capacità terapeutiche di questa sostanza nella pratica ginecologica.

Il primo esperimento clinico di applicazione locale della procianidine B-2 per sperimentare il suo potenziale come promotore della crescita del capello.

Takahashi T, Kamimura A, Yokoo Y, Honda S, Watanabe Y.

Tsukuba Research Laboratories, Kyowa Hakko Kogyo Co., 2, Miyukigaoka, Tsukuba, Ibaraki 305-0841, Japan.

La procianidina B-2 è un composto che è stato identificato nella mela e che agisce come promotore della crescita sulle cellule epiteliali del pelo di roditore. Questo studio descrive l'analisi condotta sugli effetti di crescita attraverso l'uso di un tonico all'1% di procianidina B-2 per quattro mesi. Si è effettuato uno studio in doppio cieco su 29 soggetti (19 uomini trattati con procianidina B-2; 10 uomini trattati con placebo). Non si sono osservati effetti collaterali in nessuno dei due gruppi. Nel gruppo trattato con la procianidina B-2 il 78.9% dei soggetti ha mostrato un aumento significativo del diametro dei capelli, contro il 30% del gruppo placebo che ha mostrato miglioramenti di varia entità (p < 0.02, test della probabilità esatta di Fisher). La ratio dei capelli che misuravano più di 40 micron di diametro dopo quattro mesi di trattamento con la procianidina B-2 era significativamente più alta rispetto a quella del gruppo placebo (p < 0.05, two-sample-t-test). L'aumento del numero totale di capelli in un'area designata di cute (0.25 cm(2)) dei soggetti procianidina B-2 dopo una prova di quattro mesi era sensibilmente maggiore rispetto al gruppo placebo (procianidina-B-2, 3.67 +/- 4.09 (mean +/- SD)/0.25 cm(2); placebo, -2.54 +/- 4.00/0.25 cm(2); p < 0.001, two-sample t-test). La terapia a base di procianidina B-2 rivela quindi del potenziale come strumento di cura per la calvizie maschile. Copyright 2001 John Wiley & Sons, Ltd.

Gli oligomeri di procianidina promuovono in maniera intensiva e selettiva la proliferazione delle cellule epiteliali del pelo del topo in vitro e attivano la crescita del follicolo in vivo.

Acta Derm Venereol 1998 Nov;78(6):428-32

Takahashi T, Kamiya T, Yokoo Y

Tsukuba Research Laboratories, Kyowa Hakko Kogyo Co., Ibaraki, Japan.

Già in altre occasioni è stato evidenziato che le proantocianidine estratte dai semi di uva possiedono la capacità di promuovere in vitro la crescita delle cellule epiteliali del pelo dei roditori e di stimolare in vivo l'induzione dell'anagenesi nel ciclo del pelo. Questo studio fornisce un confronto tra le caratteristiche stimolanti della crescita degli oligomeri di procianidina e le rispettive cellule bersaglio nella pelle. I risultati dimostrano che i dimeri e trimeri delle procianidine esprimono una maggiore attività di stiomolazione della crescita rispetto al monomero. La massima intensità di stimolazione delle cellule epiteliali con la procianidina B-2, un dimero dell'epicatechina, ha raggiunto circa il 300% (30 microM) con controlli ( = 100%) in coltura a 5 d. La concentrazione ottimale di procianidina C-1, un trimero dell'epicatechina, è risultata minore di quella della procianidina B-2; la massima attività di stimolazione della crescita della procianidina C-1 si è aggirata attorno al 220% (3 microM). Nessun altro dei composti di flavonoidi esaminati ha mostrato attività di proliferazione maggiori delle procianidine. Tra le cellule della pelle, solamente le cellule epiteliali come i cheratinociti del capello o quelli dell'epidermide rispondono agli oligomeri di procianidine. L'applicazione topica con l'1% di oligomeri di procianidine su di un topo C3H in fase telogenica ha portato ad una sensibile ricrescita del pelo [procianidine B-2, 69.6% +/- 21.8% (veicolo +/- SD); procianidine B-3, 80.9% +/- 13.0%; procianidine C-1, 78.3% +/- 7.6%] nell'area depilata; mentre l'applicazione del solo veicolo ha portato ad un tasso di rigenerazione del 41.7% (SD = 16.3%). In questo studio si dimostra la capacità di stimolare la crescita del pelo tipica degli oligomeri di procianidine, tanto in vitro quanto in vivo, nonché il loro potenziale uso come agenti per l'induzione della crescita del capello..
PMID: 9833041, UI: 99050235

Le proantocianidine dei semi di uva promuovono la proliferazione delle cellule del follicolo del pelo di topo in vitro e convertono il ciclo di crescita in vivo.

J Invest Dermatol 1999 Mar;112 (3):310-6

Takahashi T, Kamiya T, Hasegawa A, Yokoo Y

Tsukuba Research Laboratories, Kyowa Hakko Kogyo, Ibaraki, Japan.

Ai fini di scoprire quali prodotti naturali possiedono capacità di stimolare la crescita del capello, sono stati esaminati 1000 tipi di estratti vegetali ed i loro effetti sulla crescita delle cellule dei follicoli. Dopo una lunga ricerca si è scoperto che le proantocianidine estratte dai semi di uva promuovono la proliferazione delle cellule isolate del follicolo di topo di circa il 230% rispetto ai valori di controllo (100%) e che queste sostanze possiedono una notevole capacità di convertire il ciclo di crescita del pelo dalla fase di telogenesi a quella di anagenesi in vivo (sempre nei topi C3H). La parte attiva delle proantocianidine è stata individuata tramite degradazione tiolica e idrolisi delle tannasi. Si è così scoperto che i monomeri costituenti sono epicatechina e catechina e che il grado di polimerizzazione è pari a 3,5, arrivando a dimostrare la possibilità di utilizzare le proantocianidine estratte dai semi di uva come agente di induzione della crescita del capello.
PMID: 10084307, UI: 99181798